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iNature：2018年5月7日，华中科技、美国德克萨斯州大学彭广课题组等人在Nature Medicine上在线发表了题为"ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade"的文章，该研究发现染色质重塑因子ARID1A与MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A对MMR和突变有调节作用，这可能是其抑瘤作用的原因之一。为扩大SWI / SNF通路突变肿瘤患者免疫检查点阻滞的应用提供了机制基础。

ARID1A(AT-富相互作用域1A，又称BAF250a)是肿瘤中zui常见的突变基因之一【1，2】。大多数ARID1A突变都是失活突变，导致ARID1A基因表达缺失【3】，从而使ARID1A成为一个很差的治疗靶点。因此，研究ARID1A缺乏症对ARID1A突变型肿瘤治疗的影响具有重要的临床意义。

ARID1A与MSH2交互

在蛋白质组学中，我们发现ARID1A与错配修复(MMR)蛋白MSH 2相互作用。ARID1A在DNA复制过程中向染色质中吸收MSH 2，促进MMR的产生。反之，ARID1A失活会损害MMR，增加突变。ARID1A缺失与微卫星不稳定性、基因组特征、C>T突变模式和多个人类肿瘤类型突变负荷增加有关。

ARID1A缺陷通过调节MMR来促进可变性

同一基因小鼠ARID1A缺乏的卵巢癌细胞株形成的肿瘤，突变量增加，肿瘤浸润淋巴细胞数增加，pd-L1表达增加。值得注意的是，抗pd-L1抗体治疗可降低小鼠的肿瘤负担，延长小鼠的存活时间，但不能抑制ARID1A野生型卵巢肿瘤的发生。这些结果表明ARID1A缺陷可能导致肿瘤MMR和突变表型受损，并可能与免疫检查点阻断治疗有关。

ARID1A缺陷与MMR缺陷突变表型相关

在本研究中，研究人员发现染色质重塑因子ARID1A与MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A对MMR和突变有调节作用，这可能是其抑瘤作用的原因之一。与研究人员之前的研究发现一致，先前的研究表明ARID1A突变与肿瘤样本分析中的MSI相关，ARID1A突变与别子宫内膜癌【4】的预后相关。免疫检查点封锁是癌症治疗中zui有希望的新方法之一。

ARID1A缺陷型肿瘤表现出TIL增加，免疫检查点激活以及对免疫检查点阻断疗法的敏感性

因此，临床迫切需要确定可能受益于特定免疫治疗的分子肿瘤亚型。该研究结果提示ARID1A状态是Pd-1-PD-L1免疫检查点通路抑制剂的潜在预测因子。zui近，发现编码SWI / SNF复合物组分的PBRM1突变与免疫治疗的益处有关【5,6】。该研究可能为扩大SWI / SNF通路突变肿瘤患者免疫检查点阻滞的应用提供了机制基础。

参考文献

1、Wilson, B. G. & Roberts, C. W. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer. Nat. Rev. Cancer 11, 481–492 (2011).

2、Wu, J. N. & Roberts, C. W. ARID1A mutations in cancer: another epigenetic tumor suppressor? Cancer Discov.3, 35–43 (2013).

3、Wu, R. C., Wang, T. L. & Shih, Ie. M. The emerging roles of ARID1A in tumor suppression. Cancer Biol. Ther.15, 655–664 (2014).

4、Allo, G. et al. ARID1A loss correlates with mismatch repair deficiency and intact p53 expression in high-grade endometrial carcinomas. Mod. Pathol. 27, 255–261 (2014).

5、Pan, D. et al. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing.Science 359, 770–775 (2018).

6、Miao, D. et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science359, 801–806 (2018).