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2019年2月8日Science期刊精华
  • 发布日期:2019-02-15      浏览次数:303
    • 本周又有一期新的Science期刊(2019年2月8日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。


      1.Science:肠道微生物组可能是药物出现毒副作用的罪魁祸首
      doi:10.1126/science.aat9931

      药物本是用于治疗很多患者,但是一些患者遭受这些药物的毒副作用。在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学的研究人员给出了一种令人吃惊的解释---肠道微生物组(gut microbiome)。他们描述了肠道中的细菌如何能够将三种药物转化为有害的化合物。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity”。论文通讯作者为耶鲁大学微生物科学研究所的Andrew Goodman。论文作者为Goodman实验室的博士后研究员Michael Zimmermann和Maria Zimmermann-Kogadeeva。

      Zimmermann说,“如果我们能够了解肠道微生物组对药物代谢的贡献,那么我们能够决定给患者提供哪些药物,或者甚至改变肠道微生物组,这样患者具有更好的反应。”

      在这项新的研究中,Goodman、Zimmermann、Zimmermann-Kogadeeva和Rebekka Wegmann研究了一种抗病毒药物,它的分解产物可引起严重的毒副反应,并确定了肠道细菌如何将这种药物转化为有害的化合物。他们随后将这种药物给予携带着经基因改造后缺乏这种药物转化能力的细菌的小鼠,并测量了这种毒性化合物的水平。利用这些数据,他们开发出一种数学模型,并成功地预测了肠道细菌在对第二种抗病毒药物和氯哌(一种抵抗癫痫和焦虑的药物)进行代谢中的作用。他们发现20%至80%的源自这三种药物的循环有毒代谢物由肠道细菌产生。

      2.Science:之前的登革热病毒感染可预防寨卡病毒感染
      doi:10.1126/science.aav6618

      在一项新的研究中,来自美国、巴西和尼加拉瓜的研究人员通过追踪了生活在位于巴西2015年寨卡病毒疫情爆发的核心地区的贫困社区的将近1500人,发现人们对登革热病毒的免疫力越高,他们遭受寨卡病毒感染的风险就越低。他们还提供证据表明巴西的寨卡病毒疫情已基本上消失了,这是因为足够多的人获得了免疫力,从而降低了这种病毒传播的效率。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“Impact of preexisting dengue immunity on Zika virus emergence in a dengue endemic region”。论文通讯作者为美国佛罗里达大学的Derek A. T. Cummings博士和美国耶鲁大学公共卫生学院的Albert I. Ko博士。

      这些研究人员针对生活在巴西东北部城市萨尔瓦多贫民窟的居民健康状况进行了长期研究。研究参与者在2015年的寨卡病毒疫情爆发之前、期间和之后提供了多份血液样本。在2014年10月和2015年3月收集的血液样本几乎全是寨卡病毒阴性,但是到2015年10月,63%的血液样本显示了寨卡病毒感染的证据。

      在这次寨卡病毒疫情发之前,642名参与者中的一部分人也曾接受过登革热病毒感染测试,其中86%为阳性。具体而言,这种测试评估了这部分参与者血液中的登革热病毒抗体水平。这些研究人员发现登革热病毒抗体水平每增加一倍,寨卡病毒感染风险相应地降低了9%。Marques说,“这意味着登革热病毒提供了一些抵抗寨卡病毒的交叉保护性抗体。未来的研究可能有必要评估新的登革热疫苗是否可用于预防寨卡病毒感染。”

      3.Science:治疗2型糖尿病新策略!在胃部中释放胰岛素的药物胶囊有望取代传统的药物注射
      doi:10.1126/science.aau2277

      在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院和丹麦诺和诺德公司的研究人员开发出一种可用于递送口服型胰岛素的药物胶囊,从而有可能取代2型糖尿病患者每天必须对自己进行的胰岛素注射。这种药物胶囊大概有蓝莓那么大,内含一根由压缩胰岛素制成的小针。在这种药物胶囊到达胃部后,通过这根小针进行胰岛素注射。在动物试验中,他们证实他们能够递送足够多的胰岛素,由此降低下来的血糖水平与通过皮肤注射降低到的血糖水平相当。他们还证实这种药物胶囊还能够适用于递送其他的蛋白药物。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules”。论文通讯作者为麻省理工学院的Robert Langer博士和Giovanni Traverso博士。论文作者为麻省理工学院研究生Alex Abramson。 

      几年前,Traverso、Langer及其同事们开发了一种涂有许多微针的药丸,这些微针可被用来将药物注射到胃部或小肠的内壁中。对这种新的胶囊而言,这些研究人员将这种设计变更为仅有一根针,这样就让他们避免将药物注射到胃内部,在那里,这些药物在产生任何影响之前会被胃酸分解掉。这根针的针尖是由将近100%的压缩冻干胰岛素制成,采用的工艺与制造药片的工艺相同。这根针的针筒由另一种生物降解材料制成,并不进入胃壁。在这种胶囊内部,这根针连接到压缩弹簧上,由糖制成的圆盘将这种压缩弹簧固定就位。当吞下这种胶囊时,胃部中的水溶液溶解这种糖圆盘,从而释放这种压缩弹簧并将针尖注射到胃壁中。

      鉴于胃壁没有疼痛感受器,这些研究人员认为患者无法感受到这种注射。为了确保将药物注入胃壁,他们对他们的系统进行改进,这样就可确保无论这种胶囊如何进入胃部中,它都能够自我定位,并让针尖与胃壁接触。

      4.Science:发现产生乙酰胆碱的T细胞是控制慢性病毒感染所必需的
      doi:10.1126/science.aau9072; doi:10.1126/science.aaw3618

      癌症科学家Tak Mak博士以克隆人T细胞受体(TCR)而闻名。在一项新的研究中,Mak博士及其团队证实免疫细胞能够产生对抗感染的大脑化学物。这个功能验证的发现解决了一个多世纪以来科学家们一直在思考的一个难题。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“Choline acetyltransferase–expressing T cells are required to control chronic viral infection”。

      Mak博士解释道,在感染过程中,免疫系统中的T细胞合成乙酰胆碱。在大脑中,乙酰胆碱作为神经递质起作用并控制学习和记忆。在免疫系统中,合成这种经典的大脑化学物的T细胞能够逃离血液循环并在组织中采取行动对抗感染。

      论文作者Maureen Cox以这种方式总结了这些研究结果:“神经递质乙酰胆碱是T细胞在病毒感染期间产生的,并促进这些T细胞进入遭受病毒入侵的组织中,在那里,它们杀死受到病毒感染的细胞。”

      当Mak团队在实验室中对小鼠进行基因改造使得它们体内的T细胞不能够产生乙酰胆碱时,他们观察到这些免疫细胞在这种神经递质不存在时不能够控制慢性病毒感染。

      5.Science:揭示癌细胞在淋巴结中适应和茁壮生长机制
      doi:10.1126/science.aav0173

      癌症扩散到身体的新部位导致大约90%的癌症死亡。癌细胞能够通过血管(血源性转移)或淋巴系统(淋巴结转移)从原发性部位扩散到身体的其他部位。通过侵入周围的淋巴管,癌细胞迁移到邻近的淋巴结并成为定植的肿瘤,从而导致它们侵入其他器官。如果癌细胞在淋巴结中适应和生长,那么它们很容易到达其他器官,从而导致更糟的患者生存前景。

      在一项新的研究中,来自韩国基础科学研究所(IBS)和韩国高等科学技术研究所(KAIST)的研究人员揭示出一种抑制癌细胞在淋巴结中生长和扩散从而阻止它们侵入身体新部位的机制。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation”。

      这些研究人员使用了黑色素瘤动物模型和乳腺癌动物模型,这两种癌症被认为最有可能首先扩散到淋巴结。通过对在淋巴结中生长的癌细胞与在原发性部位生长的癌细胞进行比较,他们发现淋巴结中的转移性癌细胞促进与脂肪酸分解相关的基因表达,从而在一种称为脂肪酸氧化(fatty acid oxidation, FAO)的过程中产生能量。

      与此同时,在原发性部位生长的癌细胞促进参与葡萄糖(作为能量来源)的基因表达,这就是众所周知的瓦尔堡效应(Warburg effect)。此外,他们还发现,与其他器官不同的是,淋巴结中富含多种脂质。论文作者Choong-kun Lee博士说,“这些意想不到的结果让我充满信心:在富含脂质的淋巴结微环境中,淋巴结转移性肿瘤细胞优先使用脂肪酸而不是葡萄糖作为能量来源。”他发现将一种临床上测试的脂肪酸氧化抑制剂治疗携带黑色素瘤或乳腺癌的小鼠,几乎完全抑制了淋巴结转移。

      这些研究人员试图寻找能够触发转移性肿瘤细胞在代谢上适应使用脂肪酸作为能量来源的细胞内信号。通过广泛的筛选和分析,他们确定了蛋白YAP(yes-associated protein)是刺激淋巴结中转移性肿瘤细胞发生脂肪酸氧化的关键驱动分子。论文通讯作者Gou Young Koh博士说,“我们很幸运地发现这种不寻常的代谢适应与淋巴结转移性癌细胞中的YAP活化之间存在关联性。在黑色素瘤患者的转移性淋巴结中也发现了YAP活化。”

      为了找出淋巴结转移性肿瘤中YAP活化的主要刺激因子,这些研究人员研究了生物样本。他们发现几种胆汁酸物质在淋巴结转移性黑色素瘤中显著升高,其中已知这几种胆汁酸物质仅在肝脏和肠道中检测到,在那里,它们促进膳食脂肪消化。

      6.Science:揭示先天免疫系统介导的HIV纳米颗粒免疫原靶向生发中心机制
      doi:10.1126/science.aat9120; doi:10.1126/science.aav9000

      免疫系统能够识别纳米和微米大小的颗粒(比如病毒和细菌)并对它们作出反应。纳米颗粒经输入淋巴被运送到淋巴组织中,经内化和加工后用于树突细胞的抗原呈递,并且通过B细胞受体(BCR)的结合激活B细胞。免疫识别的这些特征促进人们将纳米颗粒抗原用于许可的疫苗中,比如HPV疫苗和乙肝病毒疫苗,并且在开发新疫苗时促进人们设计纳米颗粒形式的免疫原。对HIV病毒而言,来自临床前动物模型的证据表明相比于单体抗原,纳米颗粒HIV免疫原能够更加地激活低亲和力的生殖系前体B细胞,促进增强的滤泡辅助T细胞(follicular helper T cell, Tfh)诱导和生发中心反应,并且促进诱导中和抗体反应。然而,人们对这种适应性免疫受到免疫原的物理形式影响的机制仍然知之甚少。

      在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院等多家研究机构的研究人员比较了两种不同的发生高度糖基化的HIV抗原---一种源自gp120的小蛋白和一种较大的保持稳定的包膜蛋白(Env)三聚体---在以蛋白纳米颗粒形式或者以游离形式存在时在初次免疫后的命运。不同于单体抗原的是,纳米颗粒抗原被快速地运送到滤泡树突细胞(follicular dendritic cell, FDC)网络,随后以依赖于补体、甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin, MBL)和免疫原聚糖(immunogen glycan)的形式聚集在生发中心。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Innate immune recognition of glycans targets HIV nanoparticle immunogens to germinal centers”。论文通讯作者为麻省理工学院的Darrell J. Irvine和斯克里普斯研究所的William R. Schief。

      这些研究人员随后发现在缺乏MBL的小鼠中,免疫原不能定位到FDC细胞中或者让免疫原去糖基化都会显著地影响抗体反应。

      这些研究发现揭示出糖基化的纳米颗粒抗原触发MBL介导的先天免疫识别机制,从而导致它们以依赖于补体的形式转运到FDC细胞中,并且随后在体内的生发中心聚集。这种靶向转运与增强的抗体反应相关联,这表明调整免疫原糖基化可能是设计未来的纳米颗粒疫苗或免疫调节剂的关键标准,并且为在抗体事先不存在的情形下免疫原如何定位到FDC细胞中提供了一种解释。这些结果在HIV疫苗开发的背景下尤其令人关注,这是因为在现存的HIV疫苗开发过程中,致密的HIV包膜“聚糖屏障(glycan shield)”通常被视为实现的抗体反应的障碍。

      7.Science:我国科学家解析出岩藻黄素叶绿素a/c结合蛋白的三维结构
      doi:10.1126/science.aav0365

      光合生物必须在最大限度地吸收光线和保护自己免受过多光线伤害之间取得平衡。这两项任务都需要色素---叶绿素和类胡萝卜素,它们吸收光能并将它转移到光系统或将它作为热量分散掉。Wenda Wang等人解析出来自硅藻的岩藻黄素叶绿素a/c结合蛋白(fucoxanthin chlorophyll a/c–binding protein, FCP)的结构。这种结构揭示了这种捕光蛋白中这些特殊的光合色素的排列。岩藻黄素和叶绿素c吸收穿透到较深水域的蓝绿光,并且叶绿素a或b不能很好地吸收这种光。FCP与植物的光捕获复合物存在同源性,但是具有更多的类胡萝卜素结合位点和更少的叶绿素结合位点,这可能有助于转移和分散光能。

      8.Science:探究气候变化对猫鼬群体的影响
      doi:10.1126/science.aau5905

      一个物种如何应对快速气候变化是复杂的。Paniw等人通过使用了卡拉哈里猫鼬(Kalahari meerkat)的长期数据来探究预测的气候变化如何影响这种动物群体的持久存在。在一年中的某个时期,变暖和降雨变化对它们的生存和持久存在产生负面影响,然而在一年中的另一个时期,类似变化产生相反的影响。在我们试图了解气候变化的更广泛影响时,了解这种可变性将是至关重要的。

      9.Science:探究灵长类动物大脑中的抽象概念
      doi:10.1126/science.aav5404

      灵长类动物的神经元是否能够在形态不同的空间中编码概念上的相似性,但却对应着相同的心理图式(mental schema)?针对此,Baraduc等人在猴子探索一种熟悉的环境和一种新的虚拟环境(这种虚拟环境与这种熟悉的环境具有相同的总体结构但呈现出之前从未见过的地标)时记录了它们的海马体神经元。对这种熟悉的环境和这种虚拟环境而言,大约三分之一的海马体神经元表现出显著相关的放电。这些相关性取决于空间或任务元素,而不是直接的视觉信息。这些海马体神经元的功能特征类似于人类概念细胞(concept cell),这些概念细胞代表着特定刺激的意义而不是它的视觉特性。(生物谷 ) 

       

       

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